sabato 1 settembre 2012

Farmaci generici: analisi scientifica delle leggende metropolitane

Articolo in fase di pubblicazione 33%

Credo che questo sarà uno dei post più lunghi mai pubblicati. Lo leggete oggi, ma ho iniziato a scriverlo settimane fa, il tempo necessario a raccogliere tutto il materiale, organizzarlo e pubblicarlo.
Quello che seguirà ha un nome, si chiama debunking (Google potrà aiutare i meno avvezzi): in breve, vuol dire andare a recuperare, analizzare, confutare tutte quelle leggende metropolitane che circondano il mondo degli equivalenti. Un qualcosa tipo "la verità sui farmaci generici" e simili :)
Ecco perchè questo post è dedicato a TUTTI: farmacisti, medici, pazienti. In ciascuna di queste categorie  che ho citato ci sono diversi individui contrari agli equivalenti/generici "per principio", "per mala informazione" o "per giustificate ragioni".
Ma la domanda è: da dove nasce questa contrarietà all'equivalente/generico?
- Ho sentito dire...
- Un amico/collega mi ha detto che...
- Si sente in giro che...
- Il professore ha detto...
- Ho avuto modo di provare e...

Qui parliamo di farmaci. Il "sentito dire" non esiste: nessun medico prescrive perchè "ha sentito da qualche parte" che il farmaco XYZ serve per la patologia ABC, ma si documenta scientificamente, leggendo, studiando, aggiornandosi.
Altrettanto, scopriremo che l'oggettività scientifica lascia ben poco spazio a interpretazioni o disserzioni sulla reale validità terapeutica degli equivalenti/generici.

Credo che un buon punto di partenza sia dare un'occhiata all'elenco delle "leggende metropolitane" sugli equivalenti/generici:
  • c'è il 20% di principio attivo in meno (varianti "c'è fino al 10% di principio attivo in meno", 
  • li fanno in Cina/India
  • le ditte di generici applicano sconti elevatissimi ai farmacisti
  • il mercato dei generici è frammentatissimo, ci sono tantissime ditte una diversa dall'altra
  • ci sono eccipienti diversi QUINDI cambia la biodisponibilità dell'equivalente rispetto all'originator
  • sia che il medico prescriva l'originator o l'equivalente, lo Stato rimborsa la stessa cifra (il prezzo dell' equivalente) QUINDI non c'è nessun vantaggio a prescrivere direttamente l'equivalente
  • l'equivalente non ha le stesse indicazioni dell'originator, QUINDI è differente
  • ...
Di seguito invece una serie di "avversioni" all'equivalente:
  • io uso sono farmaci italiani fatti in Italia
  • se costano meno, vuol dire che sono di qualità inferiore
  • li ho provati e non funzionano come l'originale
Da queste premesse, andremo dunque a vedere da dove nascono queste voci, quali sono giustificate, quali giustificabili... e ovviamente perchè, come detto prima, quasi tutte sono leggende campate completamente per aria.
Ho parlato di oggettività scientifica: quindi gli equivalenti sono il bene assoluto? La soluzione finale?
No, presentano sicuramente qualche ombra, come in tutte le cose:
  • gli equivalenti/generici sono bioequivalenti tra loro?
  • le scatole diverse possono causare confusione al paziente?
  • il nome chimico non è  spesso più difficile del nome del marchio?
Tratteremo anche questi punti.
Come in ogni avventura che si rispetti, è importante avere un piccolo "bagaglio culturale" per affrontare il viaggio: per questo elenco di seguito alcuni termini che userò nel testo e che è fondamentale conoscere:
  • originator (o "originale"): farmaco con marchio (di "marca") che per primo ha ottenuto il brevetto ed è messo in commercio con un nome di fantasia di cui è proprietario (es. Lasix, Aulin, Zimox).
  • generico (o equivalente): farmaco con un nome di fantasia e quello del produttore, è un equivalente brand; se il farmaco riporta il nome del principio attivo ed un marchio commerciale (Sandoz, Teva, ecc.), si ha un equivalente semibrand (Fonte www.galenotech.org/generici.htm).
  • volumi: sono i volumi di vendita di una ditta farmaceutica riferiti ad un certo farmaco. Banalmente si intendono i numeri di pezzi movimentati nel periodo di tempo considerato (solitamente annuale).
  • effetto nocebo: al contrario del più conosciuto effetto placebo (beneficio ottenuto somministrando una sostanza inerte ad un paziente convinto di assumere un farmaco), esso è un effetto collaterale o sgradevole ottenuto somministrando una sostanza inerte ad un paziente convinto di assumere un farmaco.
  • bioequivalenza: 2 farmaci sono tra loro bioequivalenti se le loro biodisponibilità (cioè la quantità di farmaco che passa nella circolazione sanguigna dopo somministrazione e la velocità con cui avviene tale passaggio), sono così simili da far sì che i loro effetti, in termini di efficacia e sicurezza, siano essenzialmente gli stessi.
Ancora un ulteriore preparativo, prima di affrontare questo "viaggio". :)
Chi sta leggendo ha sicuramente una posizione sui generici o meglio dei "preconcetti". Darne consapevolezza è il primo passo per comprendere la lettura di questo articolo. Leggete questo estratto:
La tardiva introduzione in Italia dei "generici", imposta repentinamente e non fatta maturare progressivamente (questo per la tarda introduzione del brevetto farmaceutico, avvenuta nel 1978) ha comportato molte reazioni psicologiche negative che hanno pesato soprattutto sulla classe medica e sui farmacisti. Al pari di qualsiasi prodotto commerciale, un prodotto farmaceutico viene percepito dal fruitore (in questo caso medico e paziente) secondo variabili culturali ed emotive che, in qualche modo, possono modificarne, anche apprezzabilmente il profilo di efficacia e di tollerabilità. Questo significa che anche un prodotto farmaceutico è caratterizzato da significati simbolici correlati alla "fiducia" attribuitigli dal medico e dal paziente. Un prodotto percepito come prodotto non-brand desta perplessità, abbassa la compliance (accettabilità del paziente), aumenta la probabilità di effetti "nocebo".
Fonte: http://www.galenotech.org/generici.htm
Cosa vuol dire? Non dò risposte, ma altre domande.
  • Perché si parla della POSSIBILE allergia ad alcuni eccipienti degli equivalenti, ma nessuno parla della possibile allergia agli eccipienti del farmaco di marca?
  • Perché il farmaco di marca che causa problemi (reazioni allergiche, intolleranza, mancanza di efficacia, ecc...) viene velocemente bollato come "allergia al principio attivo" o "non c'era nulla da fare", mentre il farmaco equivalente sempre come "equivalente scadente/problema di eccipienti"?
  • Perché nelle strutture ospedaliere nessuno si pone il problema della bioequivalenza nella sostituzione dei farmaci (marca o equivalenti) già assunti dal paziente con quelli di cui dispone l'ospedale?
  • Perché il paziente che assume inconsapevolmente un equivalente non lamenta problemi rispetto ad un originator?
  • Perché in Italia si pongono tanti dubbi sui generici (produzione, efficacia, sicurezza), quando sono gli stessi che vengono venduti anche nel resto d'Europa in cui le percentuali di utilizzo sono di molto maggiori?
  • Perché, senza considerare se il paziente è maschio o femmina, se ha 24 o 36 o 50 anni, se pesa 65 Kg o 80 Kg, se assume altri farmaci, si somministra sempre lo stesso farmaco ABC 500mg per la cura della patologia?
Vi ho incuriosito?

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La primissima domanda che dobbiamo farci è: perché il (venti) 20%? Non poteva essere il 30%? O il 10%?
Da dove nasce questo valore? Qual è il riferimento normativo dove sta scritto quale "deviazione" è consentita nel generico rispetto all'originator? C'è una legge in cui è riportato nero su bianco che "il generico può avere fino al 20% in meno di principio attivo rispetto all'originator"?
O non c'è?
Parlare del "20% in meno" (o “fino al 20% in meno” dipende dalle versioni) dà l'idea di un farmaco che, poichè ha meno principio attivo, funziona meno o peggio. Giusto? E allora mi chiedo (chiedetevi): perché la voce sulla diversa quantità di principio attivo nel generico deve essere per forza in meno? Non poteva essere in più? Un bel +20% che così ci passa il mal di testa più velocemente... ;)
Scherzi a parte, il motivo per cui il valore numerico è 20, viene spiegato bene da www.galenotech.org/farmcodin7.htm:
il valore ± 20% è stato scelto perché i fenomeni biologici sono variabili, infatti due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti entro un range del ± 20%
Detto in parole più semplici: immaginiamo di somministrare il farmaco originator al paziente Rossi: avremo una biodisponibilità TOT (legata a altri farmaci assunti, peso, metabolismo, alimentazione, genetica, patologie, stato generale di salute, temperatura corporea, ecc...). Lo stesso farmaco originator somministrato sempre allo stesso paziente Rossi ma in un momento diverso (es. il giorno dopo) può avere una biodisponibilità TOT +/-20%.
Ovviamente l'esempio vale per il farmaco originator come per ogni suo equivalent.
Punto fondamentale sul quale è bene non fare confusione: si parla di biodisponibilità, non di quantità di principio attivo; il +/-20% si riferisce ad una cosa molto più complicata del semplice dosaggio (lo vedremo fra un po’).

Rispetto ad un originator, un generico ha esattamente la stessa dose ponderale di principio attivo. Stessa vuol dire identica. Identica vuol dire che se l'originator contiene 100mg di principio attivo, il generico contiene anch’esso 100mg di principio attivo. (Fonte: Documento AIFA)

Cercherò di spiegare il tutto nella maniera più semplice possibile, anche se a volte sarà davvero difficile. Per i più esperti, anticipo che a volte sarò costretto a fare semplificazioni (come quella qui sotto in corsivo).
Da dove nasce dunque la leggenda del "(fino al) -20% di principio attivo"?
Tutto parte da questo assunto: la norma prevede che, prese le 2 curve Cmax su Tmax dell'originator A e del generico B, l'AUC non deve differire del +/- 20%.
Chi non è del mestiere si starà chiedendo: eh???
Tutti noi abbiamo un livello scolastico più o meno elevato che ci permette di capire il concetto di percentuale. Dire "c'è il +/-20% di principio attivo" ci fa capire immediatamente che se il medicinale XYZ contiene 100mg di principio attivo, il generico ne può contenere 80mg o 120mg. Esatto?
Ma se dicessi che stiamo parlando di un +/-20% logaritmico? E di AUC (Area Under Curve)? E di statistica?
Per la maggior parte della gente, quello che ho appena scritto non ha molto o alcun significato.
Cerchiamo di farlo capire andando avanti a piccoli passi. Tutto comincia con questo grafico:
In questo esempio, la linea rossa è il farmaco originale (es. Lasix).
Sempre in questo esempio, la linea blu è il farmaco del generico/equivalente (es. Furosemide SAN).
In ascissa (barra orizzontale) abbiamo il Tempo che passa (es. ore/minuti).
In ordinata (barra verticale) abbiamo la Concentrazione di farmaco nel sangue (cioè quanto farmaco è presente nel sangue).
Generalmente parlando, le curve rappresentano la quantità di farmaco presente nel sangue nel corso delle ore/minuti.
Non è importante la forma della curva quanto che, IDEALMENTE, i 2 farmaci dovrebbero avere la stessa identica forma per poter affermare che sono uguali. Non si dovrebbe quindi essere in grado di distinguere le 2 linee (perfettamente sovrapposte), ma se ne dovrebbe vedere una sola.
Questo è impossibile nella realtà perchè ad ogni somministrazione di farmaco, entrano in gioco tantissime variabili (alcune le citavo all’inizio: altri farmaci assunti, peso, metabolismo, alimentazione, genetica, patologie, stato generale di salute, ecc...) che inevitabilmente influenzano l’andamento della concentrazione nel sangue.
A livello scientifico [Fonte: Linee Guida EMA per la Bioequivalenza] si accetta comunemente che le 2 linee possono discostarsi leggermente una dall’altra senza che questo cambi minimante il risultato terapeutico del farmaco ed è da qui che si inserisce il discorso del +/-20% logaritmico.

Faccio presente che questo grafico (e l’analisi che ne segue) viene usato non solo per confrontare generico vs originator, ma anche originator A vs. originator B e generico vs generico. Sottolineo anche che tali studi si utilizzano per confronti originator A vs. originator A, cioè per lo STESSO FARMACO.
Il concetto che deve essere chiaro è questo: se somministrando lo stesso farmaco originator più volte è impossibile ottenere delle curve perfettamente sovrapposte, è altrettanto impossibile (e sbagliato) pretendere che la somministrazione di un farmaco generico/equivalente dia delle curve perfettamente sovrapposte all’originator.
Sapendo dunque che 2 curve non saranno uguali, bisogna decidere (a livello scientifico) QUANTO possono discostarsi tra loro, per ritenere sempre valido l’effetto terapeutico del farmaco.

Tornando al grafico, consideriamo l'originator (Lasix, linea rossa): la curva indica che dopo un certo tempo (es. 2 ore) detto Tmax, si ha nel sangue la più alta concentrazione (Cmax) del farmaco.
Lo stesso discorso vale per la curva blu (farmaco generico, Furosemide SAN): nel Tmax, ho nel sangue la più alta concentrazione (Cmax) di farmaco generico.
In questo esempio possiamo dire che l'originator e il generico hanno lo stesso Tmax e Cmax; basta per dire che i 2 farmaci sono uguali o meglio (bio)equivalenti?
Se considerassimo solo questi dati, NO. NON potremmo dire con assoluta sicurezza che originator e generico sono bioequivalenti, ma solo che dopo 2 ore, il principio attivo raggiunge la stessa concentrazione nel sangue: quello che succede prima e dopo non viene considerato per cui potrebbe anche essere diverso.
Per essere chiari, osserviamo quanto segue:
E’ un estratto del grafico precedente: nel cerchio rosso abbiamo l’istante Tmax in cui abbiamo la concentrazione Cmax dei 2 farmaci (originator e generico) che coincide perfettamente.
Facciamo finta di non aver mai visto il grafico iniziale con le curve colorate. Avendo come unico riferimento la sovrapposizione nel punto cerchiato in rosso, cosa rispondereste alla domanda “Ma come si muovevano le 2 linee prima e dopo il cerchio rosso? Erano sovrapposte o si discostavano tra loro?”.
Con i dati che abbiamo non possiamo assolutamente dirlo, tant’è che potremmo avere un grafico così:
in cui la  Cmax e Tmax corrispondono, ma come vedete l’andamento delle linee (cioè della concentrazione di farmaco nel sangue) non è affatto uguale e neppure simile.
Possiamo dunque dire che i 2 farmaci sono bioequivalenti?
ASSOLUTAMENTE NO: i 2 farmaci, pur avendo praticamente la stessa CmaxTmax non hanno la stessa concentrazione nel sangue nel corso del tempo.
Ci serve dunque un altro parametro che permetta di valutare QUANTO la "forma" della curva del generico (blu) è uguale a quella dell'originator (rossa).
Negli studi di bioequivalenza questo parametro si chiama AUC ovvero l'area sotto la curva (Area Under Curve).
Come funziona?
Così: l'area sovrapposta delle 2 curve deve trovarsi entro un intervallo di accettabilità 0.8-1.25 (valore logaritmico). [Fonte: Linee Guida EMA per la Bioequivalenza]
A questo punto il discorso diventa davvero complesso, motivo per il quale lascio i dettagli tecnici in fondo al paragrafo a disposizione di tutti coloro che vorranno spulciare ben bene e capire ogni singolo passaggio.
Un primo link con l’analisi integrale della bioequivalenza, che tiene conto di IC (intervallo di confidenza), intervallo di accettabilità, variabilità statistica e tutto il resto.
Un secondo link è questo PDF, in cui è spiegata la bioequivalenza dal punto di vista statistico.

Tirando le somme e volendo riassumere all'osso e nella maniera più semplice il concetto: considerando il farmaco (a rilascio immediato), se le 2 curve rossa e blu (originator e generico) sono sovrapposte come nel primo grafico, i 2 farmaci sono bioequivalenti secondo i canoni scientifici e non importa se l'eccipiente di uno è rosso e l'altra giallo, se un farmaco è in compresse e l'altro in capsule, se nell'originator c'è magnesio stearato e lattosio come eccipiente mentre nel generico c'è silice e lattosio, poiché la curva non tiene conto di questi, ma va a misurare direttamente nel sangue la concentrazione di farmaco rispetto al tempo, bypassando questi fattori.
Se c'è la bioequivalenza si ritiene che ci sia anche l'equivalenza clinica (che è l'obiettivo principale di tutti questi raffronti).

Compreso (spero) il discorso sulla bioequivalenza (potreste avvertire un leggero mal di testa a questo punto
dell’articolo), ci sono altre origini della leggenda del “-20% del principio attivo”.
Consideriamo il Dlgs 49/2006 (cit. Minghetti - Legislazione Farmaceutica): “la domanda di AIC [dell'equivalente ndr.] viene considerata dall'AIFA anche per quanto riguarda la classificazione ai fini della rimborsabilità SSN: se il generico ha un prezzo inferiore almeno del 20% rispetto al corrispondente originatore viene collocato nella stessa fascia (A ndr.)”.
Detto in altre parole, per poter essere classificato in fascia A (mutuabile) un generico deve costare almeno il 20% in meno dell’originator.
Campanelli di allarme suonano nella testa?
E' sospetto o no, il fatto che "prezzo inferiore del 20%" sia diventato "principio attivo inferiore del 20%"?
Riuscite a percepire una certa malafede di certe voci?
Una famosa citazione recita:
A pensar male si fa peccato, ma quasi sempre ci si azzecca.
(Giulio Andreotti)
Una riflessione: quanto poco ci vuole per mettere in giro una voce falsa e tendenziosa, e quanto tanto ci vuole per dimostrare che è, appunto, falsa?
To be continued...

SE CI SONO COLLEGHI FARMACISTI CHE VOGLIO INTEGRARE IL MIO MATERIALE CON UN LORO INTERVENTO DA RIELABORARE PER L'ARTICOLO SONO I BENVENUTI!

Un grazie sin da ora al Dr. Daniele J. per la collaborazione

9 commenti:

  1. Occhio alla piccola distrazione:
    Hai erroneamente scritto che l'asse delle ascisse, x, è verticale e quello delle ordinate, y è orizzontale!
    :-)

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  2. buongiorno, dottore. contribuisco con questo esempio: coversyl. fino a qualche anno fa in commercio c'era il coversyl da 4 mg, poi si resero conto che non funzionava in tutti i casi e passarono a 5 mg cioé il 20% in più. se fosse stato un generico, sarebbe stato a norma di legge per quanto detto?

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    1. L'esempio è impreciso e più complesso (non complicato) spiegarlo: sono necessarie conoscenze di chimica per capire.
      Il caso del Coversyl non c'entra con i generici, in quanto tutto deriva dalla SALIFICAZIONE.
      Il Coversyl 4 mg conteneva "perindopril erbumina" mentre il Coversyl 5 mg "perindopril arginina". Il farmaco vero e proprio è il "perindopril" mentre "erbumina" e "arginina" sono "sali", sostanze legate al "perindopril" per facilitarne l'assorbimento e trasporto.
      Il passaggio dal peso da 4 a 5mg è dovuto al fatto che (semplifico tanto per i profani) l'arginina è più "grossa", "pesante" e quindi è aumentata la quantità di sostanza, ma la quantità di principio attivo "perindopril" liberata è la stessa sia nel Coversyl da 4 che 5mg.
      E' stato un tentativo (non riuscito) della ditta di estendere la copertura brevettuale in vista dell'uscita dell'equivalente/generico, che infatti contienemg di "perindopril erbumina".

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    2. maurizio pantella8 novembre 2012 12:56

      Marco hai una capacità didattica impressionante...........devi fa il professore !!!!!complimenti, chiaro pratico e conciso, bravo bravo davvero

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  3. Buongiorno, dottore.
    c'é una cosa che non capisco sui generici. la salificazione. Bisogna testarli, se sono due sali diversi,sempre vero? oppure in certi casi non ha importanza farlo?

    cordiali saluti.

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    1. Si, nel senso che la ditta deve produrre un dossier di bioequivalenza in cui dimostra che, pur cambiando il sale, il farmaco è bioequivalente rispetto all'altro.

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    2. maurizio pantella8 novembre 2012 13:04

      Dottore aggiungerei che pur essendo ammessa una bioequivalenza e quindi un AUC +/-20%, in realtà le verifiche fatte confrontando i griffati( non li chiamo originator perchè questo termine lo attribuisco di + ai biosimiliari che sono altra cosa)ed i generici dimostrano che nella maggior parte dei casi c'è una differenza reale del +/-5% circa; cioè questo +/-20% è il margine di legge ammesso, ma in realtà nella pratica è molto di meno.

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    3. Vero anche quello. Nella restante parte dell'articolo parlo del range reale rispetto al teorico... Non alleno ho il tempo di finirlo e revisionarlo

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