Allestire capsule nel laboratorio della farmacia. Caso pratico

Oggi parliamo di un caso che interesserà i farmacisti meno esperti nel laboratorio galenico. Si parla delle procedure tecnico/operative per allestire delle capsule, in particolare le operazioni necessarie per la pesata dell'eccipiente e della scelta del tipo di capsule.
Come spunto, partirò da un caso pratico che mi è stato sottoposto.

Ho una prescrizione per capsule di Plavix 18mg ad uso veterinario. In laboratorio dispongo di una opercolatrice semiautomatica. Pensavo di procedere col metodo a riempimento con l'aggiunta di un eccipiente, dato che mi serviranno più di 100 capsule finali. Chiedo: 1) Quale misura di capsule mi conviene utilizzare?2) Quale eccipiente inerte potrei usare, considerando che vorrei evitare il lattosio (trattasi di gatto che spesso ha scariche di diarrea e vomito)? 3) Come calcolare la quantità di eccipiente che servirà per riempire le capsule?

Il tipo di capsula (000, 00, 0, 1, 2, ecc...) da utilizzare è l'ultima cosa a cui pensare, in quanto prima è necessario calcolare la quantità di eccipiente necessaria per la preparazione.
Partiamo appunto dall'eccipiente.
In ambito veterinario (e nel caso specifico, considerando anche il problema della diarrea dell'animale), si usa spesso l'amido di mais pregelatinizzato unito eventualmente ad un po' di silice (nella concentrazione finale in peso compresa tra lo 0.5% e 1%, non oltre) per favorire la scorrevolezza delle polveri sull'incapsulatrice.
In generale però, quando si allestiscono delle capsule partendo da un farmaco industriale, è bene utilizzare un eccipiente già presente nel medicinale industriale di partenza per evitare incompatibilità e/o comparsa di intolleranze.
In questo caso, l'eccipiente presente nel Plavix è il lattosio, ma visto che c'è un problema... diciamo... intestinale felino ;) va bene utilizzare l'amido di mais.
Ricordo comunque che il lattosio è generalmente sconsigliato perché tende a carbonizzare (per il calore dell'attrito che si genera tra piastra e spatola durante lo spatolamento).

Ok, abbiamo l'eccipiente. E ora?
La prima cosa da fare sarà polverizzare finemente le compresse della specilità e di introdurle in un cilindro graduato. Tralascio per ora il discorso sulle perdite (v. fine articolo per un accenno), molto importante da considerare per evitare di ottenere delle capsule sottodosate.
La domanda che vi farete sicuramente è: "Quanto eccipiente peso?" e quindi "Quale tipo di capsula utilizzerò?".
La risposta è che la quantità di eccipiente dovrebbe essere ALMENO il 50% del volume finale della polvere (principio/i attivo/i + eccipiente).
Prima di tutto, è necessario fare riferimento a questa tabella:

La colonna in rossa è il tipo di capsula: 5 è la più piccola, 000 (o "triplo zero") è la più grande.
La riga in blu scuro sono il numero di capsule da riempire con la polvere totale (eccipiente + principio/i attivo/i).
I numeri nella griglia sono i ml da raggiungere sul cilindro graduato con la polvere + eccipiente.

Per fare un esempio: considerando 100 capsule da allestire, se con la polvere di Plavix di questo esempio si arriva a 25 ml di volume, si potrebbe dire "Utilizzo le capsule di tipo 3" aggiungendo eccipiente fino ad arrivare al volume di 30 ml (come da tabella).
Sbagliato. In questo esempio sarebbe bene utilizzare almeno le capsule di tipo 2 (arrivando ad un volume finale di 40 ml) o meglio ancora di tipo 1 (volume finale di 50 ml).
Perchè? La regola che ho detto sopra (eccipiente deve essere almeno il 50% in volume della polvere totale) è enunciata tenendo conto che l'eccipiente ha funzione di

• diluire il farmaco
• minimizzare le perdite
• favorire lo scorrimento sulla piastra dell'incapsulatrice
• rendere omogenea la dispersione delle polveri
• limitare le perdite di principi/o attivo/i
• ecc...

Una volta raggiunto il livello siamo dunque pronti per miscelare le polveri?
No. Perché è necessario controllare il volume apparente: infatti può essere che la polvere (sia di Plavix che eccipiente) versata nel cilindro non sia perfettamente impaccata, ma ci siano degli "spazi vuoti" (dovuti a vari fattori) per cui, pur avendo la polvere al livello desiderato, non si tiene conto di questi spazi e durante lo spatolamento verrà  a mancare della polvere e le capsule risulteranno semivuote.
Per risolvere questo problema è necessario battere il cilindro graduato: questa operazione è prevista dalla Farmacopea che indica una altezza e forza da imprimere al cilindro. Di solito si batte 3-4 volte (se non sbaglio la Farmacopea prevede dalle 7 alle 10 battiture).
Così facendo, il livello della polvere cala di qualche ml (in base a quanti "spazi vuoti" erano presenti); si riporta a livello con l'eccipiente e si ribatte come sopra.
Domanda: per quante volete va ripetuta questa operazione di battitura-aggiunta eccipiente? La Farmacopea riporta di continuare fino a che, una volta fatte le dovute battiture, il livello di polvere nel cilindro graduato non scende ulteriormente.
Io, per esperienza, sconsiglio di continuare a oltranza, ma di battere 2, massimo 3 volte. Questo per evitare di ritrovarsi con molta molta (troppa) polvere sulla piastra da spatolare.

Al temine di tutte queste operazioni, è necessario miscelare o con il metodo delle diluizioni geometriche (in mortaio) o con un miscelatore.

Breve discorso sulle perdite di lavorazione: se si lavorasse esattamente come ho scritto, sicuramente andrebbe perso dell'eccipiente e del farmaco nel mortaio (nelle asperità porose), nel cilindro graduato (lungo le pareti), nell'incapsulatrice (tra le piastre, ai bordi), ecc... Ecco perché di solito si dice di lavorare con un 5% di perdita (io personalmente preferisco lavorare con un 2-3%, salvo casi particolari, per evitare di sprecare troppa polvere).
Questo significa che una volta determinato il quantitativo in grammi di Plavix e eccipiente necessari, dovrà pesare per ciascuno un (es.) 3% in più per compensare le perdite. Poi si miscela il tutto; terminata la miscelazione, da tutta la massa (che include l'eccesso) si ripeserà la quantità esatta di polvere per il numero di capsule (es. 100) da riempire nell'incapsulatrice.
E anche qui bisognerebbe considerare una certa perdita considerando che la polvere potrà uscire dall'incapsulatrice. Ma andiamo mooolto sul fine, direi che per adesso è sufficiente quello che le ho scritto.

Ultimissima cosa: se anziché 100 capsule, se ne fossero dovute preparare 35? Come fare con la tabella, dato che non riporta una colonna per 35 capsule?
Se guardate e studiate un po' la tabella, ci arriverete di sicuro. Ma se volete sapere subito come fare, continuate a leggere :)
Una volta identificato il tipo di capsula (es. tipo 2), moltiplicate il volume in ml di 1 capsula (es. 0.4) per il numero di capsule da preparare (es. 35): 0.4 * 35 = 14 ml.
Quindi per 35 capsule di tipo 2, dovrete raggiungere i 14 ml di polvere nel cilindro graduato.