martedì 5 aprile 2011

Generici/equivalenti: gli eccipienti cambiano la biodisponibilità?

Con questo post voglio (provare a) dare a colleghi farmacisti, alcune informazioni da utilizzare quando si trovano a spiegare ai pazienti l'equivalenza tra farmaci "di marca" e generici; in particolare, quando i pazienti pongono una delle seguenti domande:
  1. se tra originator (specialità) e generico/equivalente ci sono eccipienti diversi, è possibile che ci sia una differenza di biodisponibilità? Gli eccipienti non sono sostanze inerti, ma possono influenzare farmacocinetica e farmacodinamica... Quindi?
  2. l'originator (specialità) come forma farmaceutica si presenta in compresse, mentre a volte il generico/equivalente si presenta in capsule (o viceverversa). Dato che sono forme farmaceutiche diverse, è possibile che ci sia una qualche diversità dal punto di vista della bioequivalenza?
Per poter capire la risposta è fondamentale avere ben chiaro come funziona il concetto di bioequivalenza.
La cosa da conoscere è la curva Tmax (Tempo massimo) VS Cmax (Concentrazione massima):
Nel momento in cui si accetta il criterio di bioequivalenza (che viene utilizzato sia per i farmaci generici vs originator, ma anche tra originator vs originator, per dare l'idea della sua importanza), si accetta che questo sia sempre e comunque scientificamente valido, sia che si consideri originator vs equivalente o originator vs originator o equivalente vs equivalente.

Partiamo considerando l'originator (specialità di "marca"): la curva sopra riportata vuol dire che dopo TOT secondi/minuti (es. 10 minuti) ho nel sangue la più alta concentrazione (o concentrazione massima) del farmaco originator. Lo stesso devo avere per l'equivalente, ossia dopo 10 minuti devo avere la più alta concentrazione di farmaco equivalente nel sangue.
Se mi fermassi qui, se considerassi solo questo aspetto, potrei allora dire che, OK, dopo 10 minuti entrambi sono alla stessa Cmax, ma l'originator segue poi un certo andamento (v. linea blu), mentre il generico (esempio) rimane alla Cmax per i successivi 30 minuti, dando poi una curva completamente diversa: e non sarebbe più equivalente!!!!
Ecco allora che bisogna considerare un altro parametro: l'AUC (Area Under the Curve), ovvero lo spazio soprapposto tra le 2 curve, che non può differire del +-20%.
NOTA: è un valore logaritmico, non di concentrazione di principio attivo come dicono molti "informatori" (io credo in maniera consapevole).

Se quello che ho scritto sopra è chiaro, tutte le "storie" su differenze tra forme farmaceutiche o eccipienti che portano a differenze di principio attivo, di risposta, ecc... sono BALLE!!
Lo ripeto: al di la di forma farmaceutica se le 2 curve sono come sopra, cioè praticamente sovrapposte... allora siamo nella bioequivalenza (accettata a livello scientifico) e non importa l'eccipiente di uno è rosso e l'altra giallo, se un farmaco è in compresse e l'altro in bustine, se uno è in capsule e l'altro in compresse, poiché la curva non tiene conto di questi fattori, ma va a misurare direttamente nel sangue la concentrazione di farmaco rispetto al tempo, bypassando questi fattori.

Un po' ingarbugliato, ma se capite questo vuol dire che avete capito me :) e che avete capito come funziona la bioequivalenza.

4 commenti:

  1. il ragionamento pare corretto, ma... il titolo meno.
    Gli eccipienti cambiano la biodisponibilità. Quando i pazienti riferiscono di bustine che non si sciolgono bene come l'originator, quando buona parte di chi prende beta-bloccanti sente il ritmo "cambiare" se passa da uno all'altro produttore, quando le compresse divisibili diventano frantumabili... sono tutte diversità pratiche (anche se molti di questi casi avranno delle curve cinetiche molto sovrapponibili all'originale).

    Inoltre: se il confronto è fatto tra generico vs originator, come si può affermare che sia valido anche per il confronto originator vs originator? Per proprietà "matematiche" di valenza transitiva?

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    1. Qui entriamo in uno dei VERI problemi degli equivalenti: la bioequivalenza generico A vs generico B.
      Se ho dimostrato che originator vs generico A è bioequivalente e che originator vs generico b è bioequivalente, POSSO DIRE che generico A vs generico B è bioequivalente?
      Mmmmm... non sempre.

      idem per il discorso originator vs. originator. Leggevo da qualche parte 2 giorni fa (non ricordo dove) che per l'immissione in commercio dei farmaci COPIA è sufficiente il dossier scientifico, NIENTE prove di bioequivalenza (a differenza dei generici).

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    2. P.S. il titolo era provocatorio perchè molti medici, quando interrogati sugli equivalenti, usano come ultimo "baluardo" la diversità di eccipienti sostenendo che "eccipienti diversi cambiano la biodisponibilità quindi...", tralasciando tutta l'analisi che ho illustrato.

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    3. Perfettamente d'accordo.

      A rendere più opaco il concetto ai "non addetti ai lavori" è il misterioso criterio per la compilazione delle liste di trasparenza per cui entrano come "equivalenti" anche farmaci diversi. Fu clamoroso il caso dell'Adalat crono. O delle misteriose esclusioni di alcuni preparati (come successe a suo tempo anche per un iniettabile misteriosamente senza nota a differenza dei suoi farmaci copia). Così come è un controsenso che per alcuni principi attivi esistano dosaggi in lista di trasparenza ma senza avere generici di pari dosaggio (es. Dicloreum 150). Altrettanto insolito è stato vedere principi attivi per cui non esista nessun generico che NON aggiunge...

      Se poi si compilasse un OrangeBook avremmo evitato di interessare i tribunali a casi come quelli della rifamixina.

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